الأورام الطبية

العلاج بمثبطات NTRK

مثبطات NTRK كبسولات تُستخدم للسرطانات التي تحمل اندماج جين NTRK، وهو موجود في نحو 0.3 بالمئة من الأورام الصلبة وفي معظم حالات الساركوما الليفية الرضعية والسرطان الإفرازي. قلّص لاروتركتينيب الأورام عند 79 بالمئة من 159 مريضًا تراوحت أعمارهم بين حديثي الولادة و84 عامًا، وقلّصها إنتركتينيب عند 57 بالمئة من البالغين. الفحص الجيني هو الذي يحدد من يمكن أن يستفيد.

عن هذا القسم

طب الأورام

أقل من ورم صلب واحد من كل ثلاثمئة يحمل اندماج جين NTRK. وعند العثور عليه، تُقلّص كبسولة واحدة حجم السرطان عند ثلاثة مرضى من كل أربعة.

تنتمي مثبطات NTRK إلى الأدوية الموجهة. وهي توقف السرطانات التي يحرّكها اندماج جيني نادر، أيًا كان العضو الذي بدأ فيه السرطان، من النسيج الرخو في ذراع طفل حديث الولادة إلى الغدة الدرقية أو الرئتين أو القولون أو الغدد اللعابية عند البالغين. وقد وافقت الجهات التنظيمية على هذه الأدوية بناءً على الخلل الجيني الذي تستهدفه، بصرف النظر عن موقع الورم، وكانت من أولى المرات التي يحدث فيها ذلك. وفي أول 55 مريضًا عُولجوا بلاروتركتينيب، وتراوحت أعمارهم بين أربعة أشهر و76 عامًا مع 17 نوعًا مختلفًا من الأورام، استجاب 75% منهم، وفي مجموعة مجمّعة لاحقة من 159 مريضًا استجاب 79%. والعثور على هؤلاء المرضى يحتاج جهدًا، لأن الاندماج يكمن في نحو 0.3% من جميع الأورام الصلبة ولا يظهر إلا بفحص جيني.

79 من كل 100

نسبة الاستجابة للاروتركتينيب بين 159 مريضًا، Lancet Oncol 2020

0.30%

نسبة الأورام التي تحمل اندماج NTRK من أكثر من 295,000 ورم، NPJ Precis Oncol 2021

14 من 15

عدد الأطفال الذين يحملون الاندماج واستجابوا في أول تجربة لدى الأطفال، Lancet Oncol 2018

تقييم مجاني

مراجعة طبيب الأورام لتقرير الفحص الجيني الخاص بك

استشارة أولية مجانية

أرسل تقرير الأنسجة (التشريح المرضي)، وتقرير الفحص الجيني إن توفر لديك مع تحديد الاندماج والجين الشريك له، وأحدث صور التصوير بما فيها تصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي، وقائمة بالعلاجات التي تلقيتها حتى الآن. وإذا لم يُجر فحص جيني يشمل NTRK، أخبرنا بالنسيج المتاح لديك، ونوضح لك هل يمكن فحصه وكيف. ويرد عليك طبيب أورام، ومعه طبيب أورام أطفال في حالة الأطفال، بما تعنيه النتيجة. المراجعة مجانية ولا تلزمك بأي شيء.

WhatsApp: +90 549 648 55 11 احصل على تقييمك المجاني اتصل بنا

تُعتمد معظم أدوية السرطان لعضو واحد. أما الأدوية المذكورة في هذه الصفحة، أي العلاج بمثبطات NTRK، فهي معتمدة لخلل جيني، وقد يتناول طفل مصاب بساركوما نادرة في النسيج الرخو وبالغ مصاب بسرطان الغدة الدرقية أو الرئة الكبسولة نفسها. وهذا يجعل الفحص الجيني، والمختبر الذي يجريه، بأهمية الدواء نفسه.

ماهية اندماج جين NTRK

المستقبل والاندماج

وظيفة TRK الطبيعية

ثلاثة جينات هي NTRK1 وNTRK2 وNTRK3 تحمل تعليمات تصنيع مستقبلات TRK. وتوجد هذه البروتينات على الخلايا العصبية، وتستجيب لإشارات النمو أثناء تطور الجهاز العصبي، وتساعد الأعصاب على البقاء. وخارج الجهاز العصبي تبقى خاملة في الأغلب عند البالغين.

ما يفعله الاندماج

في الاندماج، يؤدي كسر في الحمض النووي إلى ربط جزء من جين NTRK بجزء من جين شريك لا علاقة له به، ويُقرأ الجزءان معًا كأنهما جين واحد. ويحتفظ البروتين الهجين الناتج بمحرك TRK ويفقد المفتاح الذي يجب أن يوقفه، فيأمر الخلية بالنمو والانقسام بلا توقف، دون حاجة إلى أي إشارة من الخارج. والورم الذي ينشأ بهذه الطريقة يصبح معتمدًا على هذه الرسالة الواحدة اعتمادًا أشد من اعتماد معظم السرطانات على أي شيء آخر. وعند إيقاف هذه الرسالة يتراجع حجم الورم في الغالب خلال أسابيع. وهذا الاعتماد يفسر تكرار الاستجابات لمثبطات NTRK وعمقها، ويفسر حدوثها عند الأطفال الرضع وكبار السن على حد سواء، ويفسر فاعلية الدواء نفسه في ساركوما الذراع وسرطان الغدة الدرقية وسرطان الرئة. فأهمية العضو أقل كثيرًا من أهمية الاندماج. وهذا أمر جديد.

أماكن ظهور الاندماج

شائع في عدد قليل من السرطانات النادرة

الساركوما الليفية الرضعية وأورام أخرى عند الأطفال

يصيب هذا الورم في النسيج الرخو الأطفال الرضع وصغار السن، ومعظم الحالات تحمل اندماج NTRK3. وتحمل الاندماج أيضًا ساركومات أخرى عند الأطفال وبعض أورام الدماغ في الطفولة. وفي قاعدة بيانات تضم أكثر من 295,000 ورم، وُجد الاندماج عند 1.34% من المرضى دون 18 عامًا وعند 2.28% من المرضى دون خمس سنوات، أي عدة أضعاف النسبة عند البالغين.

السرطان الإفرازي في الثدي والغدد اللعابية

يُعرّف اندماج ETV6-NTRK3 هذين السرطانين النادرين ويظهر في جميع الحالات تقريبًا. وقد سجلت أورام الغدد اللعابية أعلى نسبة اندماج بين كل المجموعات في قاعدة البيانات الكبيرة، وهي 2.62%، وأطباء الأنسجة الذين يرون سرطانًا إفرازيًا يطلبون اليوم فحص الاندماج بصورة شبه تلقائية.

نادر في السرطانات الشائعة

الغدة الدرقية والرئة والقولون

في سرطان الغدة الدرقية الحليمي وسرطان الرئة الغدي وسرطان القولون، يظهر الاندماج في أقل كثيرًا من حالة واحدة من كل مئة. وفي سرطان القولون يتجمع في الأورام التي تعاني عدم استقرار السواتل المصغرة، وهذا مؤشر يوجّه اختيار الأورام التي ينبغي فحصها.

بقية الأنواع

وصف الأطباء الاندماج في نحو 45 نوعًا من السرطان. وبلغ معدل الانتشار الإجمالي 0.30%. ومن بين 88 زوجًا من الجينات الشريكة التي وُجدت، لم يكن 66% منها قد سُجل من قبل. ويستفالن وزملاؤه، NPJ Precision Oncology، 2021.

كشف الاندماج

الفحص المبدئي بصباغ نسيجي

يمكن إجراء صباغ كيميائي نسيجي مناعي لبروتين pan-TRK على كتلة الخزعة في يوم أو يومين. والنتيجة السلبية في معظم أنواع الأورام تجعل وجود الاندماج غير مرجح. أما النتيجة الإيجابية فتحتاج إلى تأكيد.

التأكيد بالتسلسل الجيني

تسلسل الجيل التالي للورم، ويفضل أن يكون للحمض النووي الريبي RNA، لأنه يكشف اندماجات تفوتها لوحات الحمض النووي DNA. ويجب أن يذكر التقرير جين NTRK والجين الشريك.

فحص الدم عند نفاد النسيج

تبحث الخزعة السائلة عن الحمض النووي للورم في الدم. وهي أقل موثوقية من النسيج في كشف الاندماج، لذلك فإن نتيجة الدم السلبية لا تنفي وجوده.

من ينبغي أن يخضع للفحص

كل مريض بسرطان متقدم تُجرى له لوحة جينية واسعة في الأحوال العادية، وهذا يشمل معظم سرطانات الرئة والغدة الدرقية والقولون. وكل طفل مصاب بساركوما ليفية رضعية أو بساركوما غير مفسرة. وكل مريض مصاب بسرطان إفرازي. والمرضى المصابون بسرطانات نادرة استُنفدت لديهم العلاجات القياسية يستحقون الفحص، لأن وجود الاندماج يغير كل شيء عند القليلين الذين يحملونه.

الأدوية

دواءان معتمدان وثالث لمرحلة لاحقة

الأدوية الثلاثة تأتي في صورة كبسولات، ولاثنين منها صورة سائلة للأطفال.

اسحب الجدول جانبيًا لعرض جميع الأعمدة.

مثبطات NTRK
الدواء	طريقة التناول	ملاحظات
لاروتركتينيب	100 مليغرام مرتين يوميًا في صورة كبسولة، أو سائل تُحدد جرعته حسب مساحة سطح الجسم عند الأطفال	انتقائي بدرجة عالية لمستقبلات TRK. ومعتمد للبالغين والأطفال من الولادة في كثير من الدول
إنتركتينيب	600 مليغرام مرة واحدة يوميًا في صورة كبسولة، مع جرعات أقل للأطفال	يوقف أيضًا ROS1 وALK، ويصل إلى الدماغ بصورة جيدة
ريبوتركتينيب	كبسولة مرتين يوميًا بعد فترة أولية بجرعة واحدة يوميًا	أحدث، ومصمم للعمل بعد ظهور المقاومة للدواءين الأولين

لاروتركتينيب

مصمم لاستهداف مستقبلات TRK الثلاثة فقط. ولذلك تبقى آثاره الجانبية محدودة النطاق، وللصورة السائلة أهمية خاصة عند الرضع الذين لا يستطيعون بلع الكبسولات وتتغير جرعتهم أسبوعًا بعد أسبوع مع نموهم.

إنتركتينيب

أوسع نطاقًا.

يعالج إنتركتينيب كذلك سرطان الرئة المرتبط باندماج ROS1، وقد صممته الشركة المنتجة من البداية ليعبر إلى الدماغ، وهذا أمر مهم عند وجود نقائل دماغية.

لاروتركتينيب والأدلة

تحليلان من ثلاث تجارب مبكرة

أول 55 مريضًا

استجاب 75% بصرف النظر عن العمر أو نوع الورم

تلقى خمسة وخمسون مريضًا تراوحت أعمارهم بين أربعة أشهر و76 عامًا، ولديهم 17 نوعًا مختلفًا من الأورام الموجبة للاندماج، دواء لاروتركتينيب. ووجد مراجعون مستقلون استجابة عند 75%. وبعد عام كانت 71% من الاستجابات مستمرة وكان 55% من المرضى دون تقدم للمرض، ولم يتوقف أي مريض عن الدواء بسبب الآثار الجانبية. دريلون وزملاؤه، New England Journal of Medicine، 2018.

المجموعة المجمّعة من 159 مريضًا

في تحليل أكبر ضم 159 مريضًا، من حديثي الولادة إلى عمر 84 عامًا، استجاب 79% واختفى الورم تمامًا عند 16%. وبين 260 مريضًا عُولجوا، بقيت الآثار الجانبية الشديدة المرتبطة بالدواء نادرة، وتقدمها ارتفاع نتائج وظائف الكبد عند 3%، ولم تكن أي منها مميتة. هونغ وزملاؤه، Lancet Oncology، 2020. وقد جاءت هذه الأرقام من تجارب بمجموعة واحدة دون مجموعة مقارنة، وهو التصميم المعتاد لخلل بهذه النُدرة، وقد قاست الاستجابة لا البقاء على الحياة.

إنتركتينيب والأطفال

دواء مختلف ومجموعة مرضى مختلفة

إنتركتينيب عند البالغين

تحليل مجمّع لثلاث تجارب

عند 54 بالغًا لديهم أورام موجبة للاندماج من عشرة أنواع، حقق إنتركتينيب استجابة عند 57%، كانت كاملة عند 7%، بمدة استجابة وسيطة بلغت 10 أشهر وقت التحليل. وكانت أكثر الآثار الجانبية الشديدة المرتبطة بالدواء زيادة الوزن عند 10% وفقر الدم عند 12%. دوبيلي وزملاؤه، Lancet Oncology، 2020. ونسبة الاستجابة الأقل من نسبة لاروتركتينيب تعود إلى اختلاف المرضى والتجارب، إذ لم تُجر مقارنة مباشرة بين الدواءين قط.

لاروتركتينيب عند الأطفال

أول تجربة لدى الأطفال

عُولج أربعة وعشرون طفلًا وشابًا بعمر وسيط 4.5 سنة، منهم 17 لديهم أورام موجبة للاندماج، بما فيهم ثمانية مصابين بالساركوما الليفية الرضعية. واستجاب 14 من 15 طفلًا قابلًا للتقييم لديهم الاندماج، وحدث عند الطفل الخامس عشر تراجع في حجم الورم لم يبلغ حد الاستجابة الرسمية. ولم يستجب أي من السبعة الذين لا يحملون الاندماج. وعند بعض الأطفال قلّص الدواء حجم الورم بما يكفي لتجنب عملية مشوّهة أو تؤدي إلى فقدان أحد الأطراف. لايتش وزملاؤه، Lancet Oncology، 2018.

الآثار الجانبية

خفيفة في معظمها ومرتبطة بالجهاز العصبي

تعمل مستقبلات TRK في الدماغ والأعصاب، ولذلك تظهر الآثار الجانبية هناك.

اسحب الجدول جانبيًا لعرض جميع الأعمدة.

الآثار الجانبية لمثبطات NTRK
الأثر	سبب حدوثه	طريقة التعامل معه
الدوخة وعدم الثبات	مستقبلات TRK تساعد في التحكم بالتوازن	الحذر على السلالم، والامتناع عن قيادة السيارة حتى يستقر الأمر، وتخفيف الجرعة إذا استمر
زيادة الوزن والشهية	إشارات TRK تساعد في تنظيم الشهية	نصائح غذائية من البداية، وخاصة مع إنتركتينيب
ارتفاع نتائج وظائف الكبد	تأثير الدواء على الكبد	تحاليل دم كل أسبوعين في البداية
التعب والإمساك والغثيان	آثار عامة للدواء	خفيفة في الغالب
تغير حاسة التذوق والتنميل	آثار عصبية	خفيفة ومستقرة في الغالب

السقوط والكسور

ترفع الدوخة خطر السقوط. وقد سُجلت كسور في العظام أثناء العلاج أيضًا، لذلك يتعلم المرضى كبار السن وأهالي الأطفال الصغار الانتباه لها.

إيقاف الدواء

يشعر بعض المرضى بالألم بعد إيقاف الدواء. وقد يستمر ألم العضلات والمفاصل بضعة أسابيع، ويقوم الفريق بتخفيف الجرعة تدريجيًا أو بمعالجة الألم حتى يستقر الوضع.

بدء العلاج

تأكيد وجود الاندماج

يتحقق طبيب الأورام من أن التقرير يذكر جين NTRK مندمجًا بجين شريك، وأن الاندماج داخل الإطار القرائي، أي أنه ينتج بروتينًا هجينًا فاعلًا.

الفحوص الأساسية

تحاليل صورة الدم ووظائف الكبد والوزن وتصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي، وقياسات النمو والتطور عند الأطفال.

الجرعة الأولى

كبسولات أو سائل في المنزل، مع الطعام أو بدونه. وتُحسب جرعة الأطفال من جديد مع نموهم.

أول تصوير

بعد ثمانية أسابيع. وغالبًا تكون الاستجابة واضحة في هذا الموعد.

بعد الجراحة أو بدلًا منها

عندما يكون استئصال الورم الموجب للاندماج سهلًا، تأتي الجراحة أولًا. وعندما يكون الاستئصال مشوّهًا، كما في بعض حالات الساركوما الليفية الرضعية في الأطراف، يُعطى الدواء أولًا في الغالب لتقليص الورم، ثم تأتي الجراحة بعده، وتكون أحيانًا أصغر كثيرًا مما كان مخططًا له.

مدة الإقامة والسفر والتكلفة وتفاصيل الرحلة

قبل السفر

أرسل التقارير. وإذا كان النسيج يحتاج إلى فحص، يمكن في الغالب إرسال الكتلة النسيجية بالبريد السريع مقدمًا حتى تكون نتيجة التسلسل الجيني جاهزة عند وصولك.

في إسطنبول، من خمسة إلى سبعة أيام

الاستشارة والفحوص الأساسية وتصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي، والجرعات الأولى ومراجعة بعد يومين أو ثلاثة. ويرى الأطفال طبيب أورام الأطفال، وتحصل الأسرة على جدول جرعات للصورة السائلة.

العودة إلى بلدك

يمكنك السفر بمجرد انتهاء المراجعة الأولى. وتستمر تحاليل الدم كل أسبوعين لمدة شهرين في بلدك، والتصوير كل شهرين إلى ثلاثة أشهر.

العوامل المؤثرة في التكلفة

الدواء، الذي يُتناول يوميًا طالما بقي فاعلًا، هو العامل الأكبر في التكلفة، وتختلف إمكانية الحصول عليه بين الدول، من التغطية الكاملة إلى الاستيراد لمريض محدد بالاسم، لذلك نتحقق معك من الوضع في بلدك. ثم يأتي التسلسل الجيني إن لم يكن قد أُجري، وتصوير الرنين المغناطيسي وبقية صور التصوير. والعروض المعلنة في إسطنبول تشمل الاستشارة والفحوص والمراجعة الأولى ومترجمًا والتنقلات، ولا تشمل الفندق وتذاكر الطيران وتوفير الدواء. ويتواصل المنسق كتابة بالإنجليزية أو العربية أو الفرنسية أو الروسية أو الصربية أو الرومانية أو الإسبانية، أو يرتب مترجمًا، ويرسل تأكيد الموعد وخطاب دعوة يذكر فيه اسم المستشفى والطبيب المعالج قبل السفر بعشرة أيام، ويحجز الفندق والتنقلات. ويمكن لفردين من الأسرة حضور الاستشارات، وتتوفر الوجبات بخيارات حلال ونباتية ومناسبة لمرضى السكري، وتوجد غرفة صلاة في المبنى، ويمكن طلب طبيبة عند أول تواصل. ومراجعتنا لتقاريرك دون أي مقابل.

المقاومة والمتابعة في بلدك

عندما يهرب الورم من الدواء

طفرات المقاومة

تظهر المقاومة في النهاية عند كثير من المرضى المصابين بمرض متقدم، مع أن بعضهم يتناول الدواء الآن سنوات دون ظهورها. وهي تحدث بإحدى طريقتين. الأولى أن يطور الورم طفرة جديدة في مستقبل TRK نفسه، وغالبًا في موضع يسمى جبهة المذيب، فيتغير شكل الجيب الذي يرتبط به الدواء ولا يعود قادرًا على الارتباط. والثانية أن ينتقل الورم إلى مسار نمو مختلف تمامًا، مثل MET أو مسار MAPK، فلا يعود بحاجة إلى TRK. وكلتا الحالتين قد تظهر في صورة نمو بطيء لبقعة واحدة في التصوير أو في صورة انتشار جديد، وليست أي منهما سببًا للتخلي عن العلاج الموجه، لأن الخطوة التالية تتوقف على أي الحالتين حدثت، وهذا أمر يمكن للفحص أن يجيب عنه خلال أسبوعين.

أدوية الجيل التالي

إعادة الفحص توضح أي الحالتين حدثت. فطفرة المستقبل قد تستجيب لمثبط من الجيل التالي مثل ريبوتركتينيب. أما الانتقال إلى مسار آخر فيحتاج دواء مختلفًا. أو العلاج الكيميائي.

المتابعة في بلدك

التصوير والتحاليل

بعد عودتك إلى بلدك، يتابع طبيب الأورام هناك الخطة المكتوبة، مع تحاليل دم قبل كل كمية دواء جديدة، وتصوير مقطعي كل شهرين إلى ثلاثة أشهر، وتصوير للدماغ بالرنين المغناطيسي على فترات. ويبقى المنسق متاحًا على رقم WhatsApp نفسه. وتُحوَّل الأسئلة الطبية إلى طبيب الأورام المعالج.

العلامات التحذيرية

راجع الطبيب في اليوم نفسه عند السقوط أو ظهور ألم جديد في العظام، أو اصفرار الجلد، أو دوخة شديدة، أو صداع جديد أو ضعف، فهذه قد تدل على وجود مرض في الدماغ.

أسئلة شائعة عن العلاج بمثبطات NTRK

ما هو اندماج جين NTRK؟

هو كسر في الحمض النووي يربط جزءًا من جين NTRK بجين لا علاقة له به، فينتج بروتين يأمر الخلية بالنمو باستمرار. ويوجد في نحو 0.3% من الأورام الصلبة، وبنسبة أعلى كثيرًا في عدد قليل من السرطانات النادرة مثل الساركوما الليفية الرضعية والسرطان الإفرازي.

ما مدى فاعلية مثبطات NTRK؟

فاعلية عالية عند المرضى الذين لديهم اندماج حقيقي. فقد حقق لاروتركتينيب استجابة عند 79% من 159 مريضًا، منهم 16% اختفت أورامهم، وحقق إنتركتينيب استجابة عند 57% من 54 بالغًا.

كيف أعرف هل يحمل ورمي اندماج NTRK؟

الفحص وحده هو الذي يظهره. يمكن لصباغ pan-TRK أن يكون فحصًا مبدئيًا على الخزعة، ويؤكد التسلسل الجيني للورم، ويفضل أن يكون للحمض النووي الريبي RNA، وجود الاندماج ويحدد الجين الشريك.

هل يمكن للأطفال تناول مثبطات NTRK؟

نعم. لاروتركتينيب معتمد من الولادة في كثير من الدول ويتوفر في صورة سائلة. وفي أول تجربة لدى الأطفال استجاب 14 من 15 طفلًا لديهم الاندماج، وتجنب بعضهم جراحة كبيرة.

ما هي الآثار الجانبية؟

الدوخة وزيادة الوزن وارتفاع نتائج وظائف الكبد والتعب والإمساك، وهي خفيفة في معظمها. وقد سُجلت حالات سقوط وكسور، ويعاني بعض المرضى ألمًا في العضلات والمفاصل لبضعة أسابيع بعد إيقاف الدواء.

كم مدة الإقامة التي أحتاجها في إسطنبول؟

من خمسة إلى سبعة أيام للاستشارة والفحوص وبدء العلاج. وتُتناول الكبسولات أو السائل في المنزل بعد ذلك، مع تحاليل دم وتصوير يمكن لطبيب في بلدك ترتيبها وفق الخطة المكتوبة.

References

Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-739.
Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours, a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020;21(4):531-540.
Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours, integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282.
Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions, phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2018;19(5):705-714.
Westphalen CB, Krebs MG, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):69.

ملاحظة المحرر

كُتب بواسطة فريق التحرير الطبي في مستشفى بيروني. تمت مراجعته من قبل الأستاذ الدكتور Mustafa Teoman YANMAZ، الأورام الطبية.

روجع طبيًا بواسطة

الأستاذ الدكتور Mustafa Teoman YANMAZ

الأورام الطبية

علاجات ذات صلة

عرض الكل