مثبطات CDK4/6 أقراص تُؤخذ يوميًا مع العلاج الهرموني لسرطان الثدي الموجب لمستقبلات الهرمونات والسالب لـ HER2. في المرض المتقدم أضاف ريبوسيكليب نحو عام إلى متوسط البقاء، 63.9 مقابل 51.4 شهرًا، وبعد الجراحة خفّض خطر عودة المرض. يختلف بالبوسيكليب وريبوسيكليب وأبيماسيكليب فيما بينها، وقد فشل أحدها حيث نجح غيره.
عن هذا القسم
الأورام الطبية
قرص يُضاف إلى العلاج الهرموني يوقف تقدم سرطان الثدي المتقدم لسنوات. وفي إحدى الدراسات أضاف عامًا كاملًا إلى متوسط البقاء.
مثبطات CDK4/6 أقراص تمنع خلايا سرطان الثدي من الانقسام. يجمع أطباء الأورام بينها وبين العلاج الهرموني في سرطان الثدي الموجب لمستقبلات الهرمونات والسالب لـ HER2، وهو النوع الأكثر شيوعًا، عند انتشار المرض، وبصورة متزايدة بعد الجراحة في المرض المبكر عالي الخطورة. في دراسة MONALEESA-2، بلغ متوسط البقاء مع ريبوسيكليب وليتروزول 63.9 شهرًا مقابل 51.4 شهرًا مع ليتروزول وحده. ينتمي بالبوسيكليب وريبوسيكليب وأبيماسيكليب إلى العائلة نفسها، لكنها غير قابلة للتبادل، وقد فشل أحدها في سرطان الثدي المبكر حيث نجح غيره.
63.9 مقابل 51.4 شهرًا
متوسط البقاء، ريبوسيكليب وليتروزول مقابل ليتروزول، NEJM 2022
24.8 مقابل 14.5 شهرًا
المدة دون تقدم المرض، بالبوسيكليب وليتروزول، NEJM 2016
90.4% مقابل 87.1%
الخلو من المرض الغازي بعد 3 سنوات من الجراحة، NEJM 2024
تقييم مجاني
مراجعة تقرير الأنسجة (التشريح المرضي) من طبيب أورام الثدي
استشارة أولية مجانية
أرسل تقرير الأنسجة (التشريح المرضي) مع نتائج مستقبلات الإستروجين والبروجيستيرون و HER2 و Ki-67، وتقرير العملية إن كنت قد أجريت جراحة، وأحدث الصور الشعاعية، وقائمة بكل علاج هرموني أو غيره تلقيته حتى الآن مع التواريخ. وضّح إن كنت قبل سن انقطاع الطمث أو بعده. سيخبرك طبيب الأورام الطبية إن كان أحد مثبطات CDK4/6 مناسبًا لحالتك، وأي دواء منها، ومع أي علاج هرموني. المراجعة مجانية ولا تلزمك بشيء.
يكتب أطباء الأورام مثبطات CDK4/6، أما المرضى فيسمعون الأسماء التجارية Ibrance و Kisqali و Verzenios. تغطي هذه الصفحة، العلاج بمثبطات CDK4/6، الأدوية الثلاثة جميعًا. تشرح آلية عملها، ونتائج كل دراسة، ومن ينبغي أن يتلقاها، والآثار الجانبية المتوقعة، ثم توضح كيف يمكن للمريض القادم من الخارج أن يبدأ العلاج في إسطنبول ويواصله في بلده مع طبيب أورام يتبع الخطة المكتوبة.
آلية عمل مثبطات CDK4/6
لا تنقسم الخلية إلا بعد تجاوز نقطة تفتيش في دورتها، وهناك إنزيمان يُسميان CDK4 و CDK6 يفتحان هذه البوابة. يعتمد سرطان الثدي الموجب لمستقبلات الهرمونات عليهما اعتمادًا كبيرًا، لأن الإستروجين يحرّك البروتين الشريك لهذين الإنزيمين. يقلل العلاج الهرموني إشارة الإستروجين، بينما يُبقي مثبط CDK4/6 البوابة مغلقة من الجهة الأخرى، وبذلك يُبطئ الاثنان معًا نمو السرطان أو يوقفانه لمدة أطول بكثير من العلاج الهرموني وحده. توقف هذه الأقراص الخلايا دون أن تقتلها كما يفعل العلاج الكيميائي، ولذلك يبقى تساقط الشعر والغثيان نادرين.
موجب لمستقبلات الهرمونات وسالب لـ HER2
نحو ثلثي حالات سرطان الثدي من هذا النوع. ليس لمثبطات CDK4/6 دور مُثبت في سرطان الثدي الموجب لـ HER2 أو الثلاثي السلبية خارج نطاق الدراسات، لذا فإن تقرير المستقبلات هو الذي يحدد كل شيء.
ثلاثة أدوية بثلاث خصائص
تحجب الأدوية الثلاثة الهدف نفسه، لكنها تتصرف في الجسم بطرق مختلفة.
اسحب الجدول جانبيًا لعرض جميع الأعمدة.
مثبطات CDK4/6
الدواء
طريقة تناوله
ما يميّزه
بالبوسيكليب، Ibrance
125 ملليغرامًا مرة واحدة يوميًا لمدة 21 يومًا، ثم 7 أيام توقف
أول دواء يحصل على الموافقة. يخفّض كريات الدم البيضاء، ونادرًا ما يصحبه ارتفاع في الحرارة. فشل بعد الجراحة في دراسة PALLAS
ريبوسيكليب، Kisqali
600 ملليغرام يوميًا لمدة 21 يومًا ثم 7 أيام توقف في المرض المتقدم، و400 ملليغرام بعد الجراحة
أثبت بقاءً أطول في دراستين للمرض المتقدم وخفّض عودة المرض بعد الجراحة. يحتاج إلى تخطيط قلب لمراقبة نظم القلب وإلى تحاليل الكبد
أبيماسيكليب، Verzenios
150 ملليغرامًا مرتين يوميًا، كل يوم دون توقف
الإسهال هو الأثر الجانبي الرئيسي. معتمد بعد الجراحة في المرض عالي الخطورة مع إصابة العقد اللمفية
العائلة نفسها ونتائج مختلفة
خفّض ريبوسيكليب وأبيماسيكليب عودة المرض بعد الجراحة، بينما لم يفعل بالبوسيكليب ذلك. يختار طبيب الأورام الدواء الذي اختبرته الدراسة في حالة مشابهة لحالتك.
نتائج الدراسات السريرية
خمس دراسات عشوائية تحدد طريقة استخدام هذه الأدوية، نجحت أربع منها.
عام إضافي من الحياة، ودراسة ثانية تؤكده
في دراسة MONALEESA-2، تلقّت 668 امرأة بعد انقطاع الطمث مصابات بمرض متقدم ريبوسيكليب أو دواء وهميًا مع ليتروزول. وبعد متابعة متوسطها 6.6 سنوات، كان متوسط البقاء 63.9 مقابل 51.4 شهرًا، بنسبة خطر 0.76. وفي دراسة MONALEESA-7، تلقّت 672 امرأة أصغر سنًا ريبوسيكليب أو دواء وهميًا مع العلاج الهرموني وكبت وظيفة المبيض، وكان البقاء عند 42 شهرًا 70.2% مقابل 46.0%. هورتوباغي وزملاؤه، NEJM 2022. إم وزملاؤه، NEJM 2019.
اسحب الجدول جانبيًا لعرض جميع الأعمدة.
خمس دراسات عشوائية عن مثبطات CDK4/6
الدراسة
المشاركون
النتيجة
PALOMA-2، بالبوسيكليب، NEJM 2016
666 امرأة بعد انقطاع الطمث، مرض متقدم، علاج أول
24.8 مقابل 14.5 شهرًا دون تقدم المرض. نقص العدلات الشديد في 66.4%، مع ارتفاع الحرارة في 1.8%
MONALEESA-2، ريبوسيكليب، NEJM 2022
668 امرأة بعد انقطاع الطمث، مرض متقدم، علاج أول
متوسط البقاء 63.9 مقابل 51.4 شهرًا
MONALEESA-7، ريبوسيكليب، NEJM 2019
672 امرأة قبل انقطاع الطمث وفي مرحلة ما حول انقطاع الطمث، مرض متقدم
70.2% مقابل 46.0% على قيد الحياة عند 42 شهرًا
NATALEE، ريبوسيكليب، NEJM 2024
المرحلة II أو III، بعد الجراحة، ثلاث سنوات من العلاج
90.4% مقابل 87.1% خلو من المرض الغازي عند 3 سنوات
PALLAS، بالبوسيكليب، Lancet Oncol 2021
5,760 مريضًا، المرحلة II أو III، بعد الجراحة، سنتان
88.2% مقابل 88.5% عند 3 سنوات، دون فائدة، وأُوقفت لعدم الجدوى
من هم المرشحون للعلاج
المرض المتقدم، العلاج الأول. سرطان الثدي الموجب لمستقبلات الهرمونات والسالب لـ HER2 بعد انتشاره، لدى النساء بعد انقطاع الطمث، والنساء الأصغر سنًا مع كبت وظيفة المبيض، والرجال. الدمج مع مثبط الأروماتاز أو فولفيسترانت هو المعيار الدولي.
المرض المتقدم، علاج لاحق. بعد تقدم المرض على العلاج الهرموني وحده، يُعطى مثبط CDK4/6 مع فولفيسترانت إن لم يكن قد أُعطي من قبل.
بعد الجراحة، خطورة أعلى. المرض في المرحلة II أو III، حيث يُضاف ريبوسيكليب لمدة ثلاث سنوات أو أبيماسيكليب لمدة سنتين إلى العلاج الهرموني، وفقًا للعقد اللمفية وحجم الورم ودرجته.
الحالات غير المناسبة. السرطان الموجب لـ HER2 أو الثلاثي السلبية، والمرض الذي اجتاح الكبد أو الرئتين ويحتاج إلى علاج كيميائي سريع المفعول، واضطرابات نظم القلب التي تمنع استخدام ريبوسيكليب.
العلاج الكيميائي ليس دائمًا الخيار الأقوى
لمعظم النساء المصابات بسرطان ثدي متقدم موجب لمستقبلات الهرمونات، يأتي مثبط CDK4/6 مع العلاج الهرموني أولًا، ويُحفظ العلاج الكيميائي لمرحلة لاحقة. الاستثناء هو سرطان يهدد أحد الأعضاء في غضون أسابيع.
الآثار الجانبية
تظهر معظم الآثار الجانبية في تحاليل الدم قبل أن تظهر في إحساسك العام، ولذلك تُجرى التحاليل كل أسبوعين في الشهرين الأولين، وتعديل الجرعة مبكرًا يحمي مسار العلاج الطويل الذي يليه دون أن يفقدك أي فائدة.
نقص كريات الدم البيضاء شائع، واقترانه بالحرارة نادر
في دراسة PALOMA-2، حدث نقص العدلات الشديد في 66.4% من المرضى الذين تناولوا بالبوسيكليب، بينما حدث نقص العدلات مع ارتفاع الحرارة في 1.8% فقط. تُفحص صورة الدم كل أسبوعين في البداية، وتُوقف الجرعة مؤقتًا أو تُخفَّض عند انخفاضها.
انخفاض عدد كريات الدم البيضاء مع بالبوسيكليب وريبوسيكليب، ويُدار بفترات توقف عن الجرعة
الإسهال مع أبيماسيكليب، عادة في الأسابيع الأولى، ويُدار بلوبيراميد وبجرعة أقل
التعب والغثيان وتقرحات الفم وخفة الشعر، وتكون خفيفة عادة
تغيرات في تحاليل الكبد مع ريبوسيكليب وأبيماسيكليب، وتُفحص كل أسبوعين في الشهرين الأولين
تغيرات في نظم القلب مع ريبوسيكليب، وتُراقب بتخطيط القلب، الذي يستبعد أيضًا بعض الأدوية الأخرى
تجلطات الدم مع أبيماسيكليب في نسبة صغيرة من المرضى، والتهاب نادر في الرئتين مع الأدوية الثلاثة
بدء العلاج
تستمر الدورة العلاجية 28 يومًا.
قبل القرص الأول
صورة الدم وتحاليل الكبد وتخطيط القلب، خصوصًا قبل ريبوسيكليب. وقائمة بكل الأدوية الأخرى، لأن بعضها يرفع مستوى الدواء أو يؤثر في نظم القلب، ويُتجنب الجريب فروت. بالنسبة للنساء الأصغر سنًا، يبدأ كبت وظيفة المبيض بحقنة شهرية أو كل ثلاثة أشهر قبل العلاج أو معه.
1
اليوم 1
يبدأ القرص، مع القرص الهرموني أو مع حقنة فولفيسترانت الأولى. لا يُعطى شيء بالتسريب الوريدي سوى فولفيسترانت، وهو حقنتان في الأرداف.
2
الأسبوعان 2 و 4
صورة الدم وتحاليل الكبد. وتخطيط القلب في اليوم 14 مع ريبوسيكليب. تُعدَّل الجرعة في هذه المرحلة عند كثير من المرضى، وهذا لا يقلل الفائدة.
3
كل شهر
دورة جديدة مدتها 28 يومًا، مع تحاليل دم قبلها في الأشهر الأولى، ثم بوتيرة أقل.
4
كل ثلاثة أشهر
صور شعاعية في المرض المتقدم لتأكيد السيطرة عليه. وبعد الجراحة، مراجعة سريرية وتحاليل دون صور روتينية.
مدة الإقامة والسفر والتكلفة وتنظيم الرحلة
الأقراص تجعل الرحلة قصيرة.
أسبوع للبدء، ثم العلاج في بلدك
زيارة أولى من خمسة إلى سبعة أيام تغطي الاستشارة، وأي فحوص مستقبلات ناقصة، وصور تحديد المرحلة، وتخطيط القلب وتحاليل الدم، والأيام الأولى من العلاج مع كمية من الدواء. يمكنك السفر والعودة إلى بلدك بمجرد وضع الخطة. أما المراجعات اللاحقة فيمكن أن تكون في إسطنبول أو مع طبيب أورام في بلدك يتبع الخطة المكتوبة.
العوامل المؤثرة في التكلفة وتنظيم الرحلة
القرص هو أكبر بند في التكلفة ويُدفع شهرًا بشهر، طالما كان فعالًا في المرض المتقدم أو لمدة سنتين إلى ثلاث سنوات بعد الجراحة، لذا فإن السعر الشهري ومدى تغطية بلدك له هما ما يحدد الميزانية. ويُضاف إلى ذلك العلاج الهرموني وحقن كبت وظيفة المبيض وتحاليل الدم وتخطيط القلب والصور الشعاعية. تغطي الباقات المنشورة في إسطنبول الاستشارة والفحوص والمراجعة الأولى ومترجمًا والتنقلات، ولا تشمل الفندق وتذاكر الطيران والكمية الشهرية من الدواء. وتُوضع خطة بهذه الأرقام بعد مراجعة طبيب الأورام للتقارير، وهي مراجعة بلا أي تكلفة. يتابع منسق واحد الحالة بالإنجليزية أو العربية أو الفرنسية أو الروسية أو الصربية أو الرومانية أو الإسبانية، أو عن طريق مترجم، ويرسل تأكيد الموعد ورسالة دعوة تحمل اسم المستشفى والطبيب المعالج قبل عشرة أيام من كل زيارة، ويحجز الفندق والتنقلات. يمكن لفردين من الأسرة حضور الاستشارات، وتتوفر وجبات حلال ونباتية وأخرى لمرضى السكري، وتوجد غرفة للصلاة داخل المستشفى، ويمكن طلب طبيبة عند أول تواصل.
المتابعة بعد العودة إلى بلدك
راجع الطبيب في اليوم نفسه
عند حرارة 38 درجة أو أكثر، أو ضيق في النفس أو كحة جديدة، أو خفقان أو إغماء، أو ساق متورمة ومؤلمة، أو اصفرار الجلد، أو إسهال لا يسيطر عليه لوبيراميد خلال يوم واحد. خذ معك علبة الأقراص.
بعد عودتك إلى بلدك، يتبع طبيب الأورام عندك الجدول المكتوب من إسطنبول خطوة بخطوة. ويبقى المنسق متاحًا على رقم WhatsApp نفسه. أما الأسئلة الطبية فتُوجَّه إلى طبيب الأورام الطبية المعالج، الذي يملك الملف كاملًا ويجيب عن طريق المنسق خلال يوم عمل واحد.
1
الشهران الأولان
صورة دم وتحاليل كبد كل أسبوعين. وتخطيط قلب أيضًا مع ريبوسيكليب.
2
بعد ذلك
تحاليل دم شهرية في بداية كل دورة، ثم كل عدة دورات بعد استقرار تعداد الدم وثبات الجرعة، وهو ما يحدث عند معظم المرضى خلال النصف الأول من السنة الأولى.
3
في المرض المتقدم
صور شعاعية كل ثلاثة أشهر، وتغيير العلاج عند ظهور نمو للمرض.
4
بعد الجراحة
يتوقف القرص بعد سنتين أو ثلاث سنوات، ويستمر العلاج الهرموني خمس سنوات أو أكثر.
أسئلة شائعة عن العلاج بمثبطات CDK4/6
ما استخدامات مثبطات CDK4/6؟
تُستخدم لعلاج سرطان الثدي الموجب لمستقبلات الهرمونات والسالب لـ HER2، دائمًا مع العلاج الهرموني وليس بمفردها أبدًا. في المرض المتقدم تُعد العلاج الأول المعياري. وبعد الجراحة يُضاف ريبوسيكليب أو أبيماسيكليب في المرحلة II أو III عند ارتفاع خطر عودة المرض.
أي دواء أفضل، بالبوسيكليب أم ريبوسيكليب أم أبيماسيكليب؟
لم تُقارن هذه الأدوية مباشرة في دراسة كبيرة. أثبت ريبوسيكليب بقاءً أطول في دراستين للمرض المتقدم وخفّض عودة المرض بعد الجراحة، وخفّض أبيماسيكليب عودة المرض بعد الجراحة، أما بالبوسيكليب ففشل بعد الجراحة في دراسة PALLAS. وتختلف الآثار الجانبية، لذا يعتمد الاختيار على الحالة وعلى المريض.
هل تسبب مثبطات CDK4/6 تساقط الشعر؟
نادرًا. قد تحدث بعض الخفة في الشعر، لكن تساقط الشعر الكامل المعروف مع العلاج الكيميائي غير متوقع. الآثار الجانبية الشائعة هي انخفاض كريات الدم البيضاء والتعب والإسهال مع أبيماسيكليب.
كم تستمر مدة العلاج؟
في المرض المتقدم، يستمر طالما كان يسيطر على السرطان وكانت الآثار الجانبية قابلة للإدارة، وغالبًا لسنوات. وبعد الجراحة، ثلاث سنوات لريبوسيكليب وسنتان لأبيماسيكليب، مع استمرار العلاج الهرموني مدة أطول.
هل يمكنني بدء العلاج في إسطنبول ومواصلته في بلدي؟
نعم. زيارة أولى من خمسة إلى سبعة أيام تغطي الفحوص وبدء العلاج. تُؤخذ الأقراص في بلدك، مع تحاليل دم كل أسبوعين في البداية، ويمكن لطبيب في بلدك إجراؤها متبعًا الخطة المكتوبة.
هل من الآمن تناول أدوية أخرى مع ريبوسيكليب؟
بعض الأدوية ترفع مستواه في الدم أو تؤثر في نظم القلب، لذا ينبغي مراجعة كل قرص ومكمل غذائي وعلاج عشبي مع طبيب الأورام أولًا. ويُتجنب الجريب فروت.
References
Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-1936.
Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(10):942-950.
Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):307-316.
Slamon D, Lipatov O, Nowecki Z, et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;390(12):1080-1091.
Mayer EL, Dueck AC, Martin M, et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2021;22(2):212-222.
ملاحظة المحرر
كُتب بواسطة فريق التحرير الطبي في مستشفى بيروني. تمت مراجعته من قبل الأستاذ الدكتور Mustafa Teoman YANMAZ، الأورام الطبية.
