العلاج بمثبطات BRAF

نصف حالات الميلانوما تحمل خطأً واحدًا في حرف واحد من جين BRAF يُبقي الخلية في حالة نمو دائم. وحبّتان تُؤخذان معًا توقفان هذا النمو. واختبار الطفرة هو ما يحدد إن كانتا ستنجحان.

العلاج بمثبطات BRAF يُستخدم للسرطانات التي تحمل طفرة في جين BRAF، وأشهرها الطفرة المعروفة بـ V600E، عبر حبة تُعطّل بروتين BRAF المعطوب، وتُقرن في الغالب دائمًا بحبة ثانية هي مثبط MEK الذي يعطّل الخطوة التالية في المسار نفسه. ويُؤخذ هذا المزيج في البيت كل يوم. في الميلانوما التي انتشرت، كان ثلث المرضى الذين تلقوا دابرافينيب وتراميتينيب على قيد الحياة بعد خمس سنوات، وبين من اختفى سرطانهم اختفاءً كاملًا كانت النسبة 71% (Robert وزملاؤه، New England Journal of Medicine، 2019). وبعد جراحة ميلانوما المرحلة الثالثة، رفعت سنة واحدة من الحبتين نفسهما نسبة المرضى الأحياء دون نكس عند خمس سنوات من 36% إلى 52% (Dummer وزملاؤه، New England Journal of Medicine، 2020). وتُعالج الطريقة نفسها اليوم سرطانات الرئة والقولون والمستقيم والغدة الدرقية الحاملة لطفرة BRAF، وعدة سرطانات أخرى. تشرح هذه الصفحة ما هو BRAF، وكيف تُكتشف الطفرة، ولماذا يعمل دواءان أفضل من دواء واحد، والنتائج في الميلانوما وما بعدها، وكيف تُقارن حبوب BRAF بالعلاج المناعي، وكيف يُؤخذ العلاج وما آثاره الجانبية، وكيف يرتب المرضى القادمون من خارج تركيا علاجهم في مستشفى جامعة بيروني في إسطنبول.

ما هو BRAF

الأدوية

أدى العلاج من الخط الأول بدابرافينيب مع تراميتينيب إلى فائدة طويلة الأمد في نحو ثلث المرضى الذين كانت لديهم ميلانوما غير قابلة للاستئصال أو منتشرة مع طفرة V600E أو V600K (Robert وزملاؤه، 2019).

اكتشاف الطفرة

تسمّي النتيجة التغيّر بدقة. فـ V600E وV600K تستجيبان للأدوية المعتمدة. أما الطفرات في مواضع أخرى من الجين، وتُسمى طفرات غير V600، فتسلك سلوكًا مختلفًا ولا تستجيب في معظم الحالات، والتقرير الذي يكتفي بعبارة «BRAF إيجابي» يجب أن يُقرأ كاملًا قبل كتابة أي وصفة.

لماذا دواءان

الميلانوما التي انتشرت

ما أظهرته التجارب السريرية

حدثت استجابة كاملة في 109 مرضى، أي 19%، وارتبطت بنتيجة أفضل على المدى الطويل، بمعدل بقاء عام بلغ 71% عند خمس سنوات (Robert وزملاؤه، 2019).

من تكون نتائجه أفضل

المرضى الذين يبدأون العلاج بحالة عامة جيدة، مع مستوى طبيعي لتحليل الدم LDH، وانتشار السرطان في أقل من ثلاثة أعضاء ودون انتشار إلى الدماغ. هذه العوامل تنبّأت بالبقاء الطويل في التحليل المجمّع للتجارب. والمرضى الذين لديهم LDH مرتفع ومرض واسع الانتشار يستجيبون أيضًا. وبسرعة كذلك. لكن الاستجابة تدوم مدة أقل في هذه المجموعة، وهنا تحديدًا يصبح ترتيب العلاجات أكثر أهمية.

عندما تتوقف الحبوب عن العمل

تتطور المقاومة في كل الحالات تقريبًا. فعاجلًا أو آجلًا، وفي الأغلبية، تعود الميلانوما المنتشرة إلى النمو أثناء العلاج بالحبوب.

يجد السرطان طرقًا جديدة تتجاوز الحجب. فبعض الخلايا تكتسب طفرة ثانية في موضع أبعد من المسار نفسه، وأخرى تنشّط مسارًا موازيًا عبر مستقبل مختلف، وقليل منها يغيّر هويته تمامًا حتى لا تعود إشارة النمو معتمدة على BRAF إطلاقًا. وقد يظهر تقدّم المرض في موضع واحد فقط بينما يبقى كل ما عداه مسيطرًا عليه، وفي هذه الحالة يمكن استئصال البؤرة النامية الوحيدة بالجراحة أو معالجتها بإشعاع مركّز مع الاستمرار في الحبوب، لأن بقية المرض لا يزال مستجيبًا ولا سبب للتخلي عن دواء ناجح في كل المواضع الأخرى تقريبًا. وعند النمو واسع الانتشار، تكون الخطوة التالية العلاج المناعي إن لم يكن قد أُعطي، أو تجربة سريرية، أو العلاج الكيميائي. وقد تنجح دورة ثانية من الحبوب نفسها بعد فترة توقف، لأن الخلايا المقاومة قد تفقد ميزتها حين يُرفع ضغط الدواء عنها. وحيث يتاح ذلك، يأخذ طبيب الأورام خزعة جديدة من الورم. فالعيّنة الجديدة تُظهر ما تغيّر وقد تدل على دواء مختلف.

لم يخطئ أحد في شيء. فتوقف الحبوب عن العمل يعبّر عن طبيعة السرطان نفسه.

الميلانوما بعد الجراحة

بلغ البقاء دون نكس عند خمس سنوات 52% مع دابرافينيب وتراميتينيب و36% مع الدواء الوهمي، أي انخفاض في خطر النكس أو الوفاة بنحو النصف (Dummer وزملاؤه، 2020).

سرطانات أخرى

الرئة والقولون والمستقيم والغدة الدرقية والدماغ والدم

بلغ وسيط البقاء العام 9.0 أشهر مع إنكورافينيب وبينيميتينيب وسيتوكسيماب و5.4 أشهر مع العلاج المعياري في سرطان القولون والمستقيم بطفرة BRAF V600E الذي تقدّم، وكان معدل الاستجابة 26% مقابل 2% (Kopetz وزملاؤه، New England Journal of Medicine، 2019).

الحبوب أم العلاج المناعي أولًا

الحبوب تُصغّر عددًا أكبر من الأورام وبسرعة أكبر. والعلاج المناعي يعطي عددًا أكبر من الناجين على المدى الطويل. وترتيب العلاج يحاول أن يمنح كل مريض الميزتين.

طريقة أخذ الحبوب

1. دابرافينيب، مرتين يوميًا. 150 ملليغرامًا، على معدة فارغة، قبل الطعام بساعة أو بعده بساعتين، بفاصل اثنتي عشرة ساعة.
2. تراميتينيب، مرة واحدة يوميًا. 2 ملليغرام في الوقت نفسه كل يوم، على معدة فارغة أيضًا، ويُؤخذ مع إحدى جرعتي دابرافينيب.
3. كل ثلاثة إلى أربعة أسابيع. تحاليل دم وقياس ضغط الدم ومراجعة للأعراض، وفحص للعين إذا تغيّر الإبصار.
4. كل ثمانية إلى اثني عشر أسبوعًا. صورة فحص لقياس الاستجابة.

• الحمى، مع قشعريرة أو بدونها، وهي أشهر أثر جانبي لدابرافينيب وتراميتينيب، وتوقف العلاج ليوم أو يومين وتُدار بإيقاف الحبوب عند أول علامة.
• طفح جلدي وجفاف الجلد.
• تشوّش الرؤية، بسبب سائل تحت الشبكية، ويزول مع التوقف المؤقت.
• تورم وارتفاع ضغط الدم وارتفاع إنزيمات الكبد، ونادرًا انخفاض في قوة ضخ القلب.

العلاج للمرضى القادمين من الخارج

يتولى منسّق واحد من مكتب المرضى الدوليين كل الترتيبات من أول رسالة حتى الخروج من المستشفى، ويجيب على رقم WhatsApp نفسه بعد عودتك إلى بلدك. ويعمل المكتب باللغات الإنجليزية والعربية والفرنسية والروسية والصربية والرومانية والإسبانية، ويحجز مترجمين للغات الأخرى، ويرتب خطاب دعوة التأشيرة والنقل من المطار وإليه والتنقل اليومي والإقامة قرب المستشفى. وتتوفر وجبات حلال ونباتية ومخصصة لمرضى السكري، ومصلّى داخل المستشفى، وطبيبة عند الطلب حيث يسمح جدول العمل.

الحياة أثناء العلاج بالحبوب

تستمر الحياة اليومية. فالمرضى يعملون ويسافرون ويعتنون بأسرهم أثناء تناول دابرافينيب وتراميتينيب، والقاعدة الأساسية التي ينبغي تعلّمها هي قاعدة الحمى.

احتفظ بمقياس حرارة في البيت، وقِس حرارتك عند أي قشعريرة أو تعب، وأوقف الحبتين عند 38 درجة. هذه العادة الواحدة تمنع معظم حالات الدخول إلى المستشفى. والحماية من الشمس مهمة مع فيموارفينيب ومن الحكمة الالتزام بها مع الأزواج الثلاثة كلها. والجريب فروت وبعض الأعشاب تغيّر مستوى الدواء في الدم، لذا يُراجع أي دواء جديد، بما فيه ما يُشترى دون وصفة، مع صيدلي الأورام أولًا.

يجب تجنّب الحمل، من النساء والرجال أثناء العلاج، وقد يقلل دابرافينيب من موثوقية وسائل منع الحمل الهرمونية، لذا تُضاف وسيلة حاجزة كذلك.

التكلفة