جراحة سرطان الفرج

الجزء الخاص بالفرج من العملية لا يكاد يرفع الخطر. تنظيف أصل الفخذ يرفع المضاعفات من 22% إلى 54%.

في مجموعة وطنية شملت 182 امرأة عولجن من سرطان الفرج، حدثت مضاعفات خلال الثلاثين يومًا الأولى لدى 21.8% ممن خضعن للجراحة على الفرج وحده، و39.6% ممن أُخذت لديهن العقد الحارسة أيضًا، و54.2% ممن نُظفت لديهن العقد اللمفية في أصل الفخذ. أما الجزء الخاص بالفرج من العملية فلم يكد يغيّر هذا الرقم.

العمليات، وما تستأصله كل منها

توقفت جراحة سرطان الفرج عن كونها عملية واحدة منذ نحو أربعين عامًا. فالنهج القديم كان يستأصل الفرج كله مع أصلي الفخذين عبر شق واحد على شكل فراشة، وكان يشفي النساء بثمن باهظ في الالتئام والتورم والإحساس. وما حل محله مجموعة متدرجة من الإجراءات، تُختار لاستئصال السرطان مع حافة سليمة من النسيج الطبيعي، ولا شيء أكثر.

• الاستئصال الموضعي الواسع. تُستأصل الآفة مع حافة من الجلد المحيط، ويبقى بقية الفرج في مكانه. وهو مناسب لورم صغير منفرد، وأكثر العمليات إجراءً اليوم.
• استئصال الفرج الجذري الجزئي. كتلة أكبر من النسيج تؤخذ حتى الطبقة العميقة، تزيل جانبًا واحدًا أو منطقة واحدة من الفرج وتحافظ على الباقي.
• استئصال الفرج الجذري الكلي. الفرج كله، ويُخصص اليوم للمرض الواسع أو متعدد البؤر، وهو أقل شيوعًا بكثير مما كان عليه.
• جراحة عقد أصل الفخذ. خزعة العقدة الحارسة أو تجريف العقد الأربية الفخذية الكامل، ويُجريان عبر شقوق منفصلة في ثنيات أصل الفخذ، بعيدًا عن جرح الفرج.

معظم النساء اللواتي يتلقين العلاج اليوم يخضعن لمزيج من الإجراءات، عادة استئصال موضعي واسع على الفرج مع خزعة العقدة الحارسة في أصل فخذ واحد أو في الاثنين. وإمكانية الحفاظ على البظر أو فتحة الإحليل أو حافة الشرج تعتمد كليًا على موضع الورم، وهذا الحوار مكانه الاستشارة، والجراح يشير إلى صورك الخاصة.

اطلبي تسمية العملية. بدقة.

الحواف، وقاعدة الثمانية مليمترات

تقريبًا كل إرشاد وكل جراح سيذكر ثمانية مليمترات. ويشير الرقم إلى عرض النسيج السليم بين حافة السرطان وحافة القطع في العينة، مقيسًا تحت المجهر بعد التثبيت، والرأي السائد أن أي شيء أضيق يرفع احتمال عودة السرطان في الموضع نفسه. لذا يسعى الجراحون إلى هامش سنتيمتر في غرفة العمليات، مدركين أن النسيج ينكمش في وعاء الحفظ.

لكن القاعدة أضعف مما تبدو.

ويترتب على ذلك أمران لامرأة تتخذ قرارًا. فالتقرير الذي يصف حافة بخمسة أو ستة مليمترات ليس الكارثة التي قد يُصوَّر بها، ولا يعني تلقائيًا العودة إلى غرفة العمليات، لأن أدلة إعادة استئصال حافة سليمة لكن ضيقة ضعيفة. أما الحافة التي يصل إليها الورم فأمر مختلف، وهذه النتيجة تقود إلى نقاش حول جراحة إضافية أو علاج إشعاعي. تأكدي أي الحالتين يصفها تقريرك قبل الموافقة على أي شيء إضافي.

أصل الفخذ هو ما يحسم هذه العملية

ينتشر سرطان الفرج أولًا إلى العقد اللمفية في أصل الفخذ، واحتواء هذه العقد على السرطان أقوى مؤشر منفرد على البقاء في هذا المرض. ومعرفة ذلك كانت تعني استئصال كل العقد من أصلي الفخذين، وهي عملية أنتجت تفكك الجروح والتهابات الجلد المتكررة وتورم الساق الدائم لدى نسبة كبيرة من النساء اللواتي خضعن لها. والجهد الحديث كله انصب على معرفة من تستطيع تجنبها بأمان.

خزعة العقدة الحارسة

تُحقن مادة متتبعة مشعة وصبغة زرقاء في الجلد حول الورم قبل الجراحة، فتسلكان القنوات اللمفية التي كان السرطان سيسلكها، وتحددان أول عقدة في كل أصل فخذ. ويستأصل الجراح تلك العقد وحدها عبر شقوق صغيرة، ويفحصها اختصاصي علم الأمراض بتفصيل أكبر بكثير مما تحظى به أي عقدة روتينية.

ما أظهرته الأدلة

تفهرس قاعدة PubMed دراسة متعددة المراكز خضعت فيها 403 نساء لديهن أورام أصغر من 4 سم لهذا الإجراء، وحين كانت العقدة الحارسة سليمة تُرك تنظيف أصل الفخذ. ومن بين 259 امرأة لديهن ورم في موضع واحد وعقدة سلبية، تُوبعن لمدة وسيطها 35 شهرًا، حدثت ست حالات نكس في أصل الفخذ، أي معدل 2.3%، وبلغ البقاء لثلاث سنوات 97%. وانخفض تفكك جرح أصل الفخذ من 34.0% إلى 11.7%، والتهاب النسيج الخلوي من 21.3% إلى 4.5%، وتورم الساق من 25.2% إلى 1.9%، مقارنة بالنساء اللواتي خضعن للتنظيف الكامل (Van der Zee et al, 2008).

حيث لا تنطبق

تناسب خزعة العقدة الحارسة ورمًا منفردًا أصغر من 4 سم مع عقد في أصل الفخذ تبدو طبيعية في التصوير وعند الفحص. أما المرض متعدد البؤر فيعيد القرار نحو التنظيف الكامل، وكذلك الورم الأكبر، والعقدة التي تبدو مشبوهة في التصوير، وأصل الفخذ الذي خضع لجراحة أو إشعاع من قبل، لأن كلًا منها يجعل التحديد أقل موثوقية بطريقة مختلفة. والوحدة التي تعرض خزعة العقدة الحارسة خارج هذه المعايير تمد الأدلة إلى ما هو أبعد من حدودها. تأكدي أي المعايير تستوفين.

اسحب الجدول جانبيًا لعرض جميع الأعمدة.

تأتي هذه الأرقام من مجموعة سويدية قائمة على السكان، لذا فهي تصف الممارسة العادية لا مريضات منتقيات في تجربة، وبلغ تفكك الجرح في أصل الفخذ 8.3% بعد التنظيف الكامل مقابل لا شيء على الإطلاق بعد خزعة العقدة الحارسة (Rahm et al, 2022)، وفقًا لقاعدة PubMed أيضًا. وأيًا كان المستشفى الذي تختارينه، اطلبي رقمًا واحدًا قبل كل شيء، وهو عدد إجراءات العقدة الحارسة لسرطان الفرج التي يجريها في السنة.

حين تحتوي العقدة الحارسة على سرطان

نحو امرأة من كل خمس تخضع للإجراء يتبيّن أن لديها سرطانًا في عقدة حارسة، ويصبح السؤال عندئذ هل ما زال يجب استئصال بقية أصل الفخذ، أم يستطيع العلاج الإشعاعي أداء المهمة نفسها بضرر أقل. وقد أجابت دراسة أوروبية كبيرة عن ذلك، والجواب يتوقف على قياس يبلغ مليمترين.

خط المليمترين، وما دفعته تجربة لتجده

وفقًا لقاعدة PubMed، سُجلت 1535 امرأة، واحتوت العقدة الحارسة على سرطان لدى 322 منهن، أي 21.0%. وبين 126 امرأة بلغ حجم البؤرة لديهن مليمترين أو أقل وتلقين علاجًا إشعاعيًا لأصل الفخذ بدل الجراحة، بلغ النكس المنفرد في أصل الفخذ بعد سنتين 1.6%. أما بين النساء اللواتي تجاوز حجم البؤرة لديهن مليمترين، فقد أنتج العلاج الإشعاعي معدل نكس منفرد في أصل الفخذ بعد سنتين بلغ 22%، مقابل 6.9% لمن نُظف أصل الفخذ لديهن جراحيًا (Oonk et al, 2021). وكانت التجربة قد بدأت بعرض العلاج الإشعاعي على كل امرأة لديها عقدة إيجابية، أيًا كان حجمها. اقرئي الزوج الأخير من الأرقام مرتين. فالعلاج الإشعاعي الذي حل محل الجراحة في المجموعة الخطأ ضاعف احتمال عودة السرطان في أصل الفخذ ثلاث مرات، ولم تظهر هذه النتيجة إلا لأن التجربة كانت لها قاعدة إيقاف واستخدمتها. فالجراحة الأقل هي الحدس الصحيح في هذا المرض، حتى عتبة تُقاس بالمليمترات، وبعد هذه العتبة تكلّف أرواحًا.

لذا فإن حجم البؤرة مكانه تقرير الأنسجة كقياس بالمليمترات. اطلبيه.

إغلاق الفجوة والترميم

الاستئصال الصغير يُغلق مباشرة، بجمع الحافتين وخياطتهما، وتستقر النتيجة على شكل خط يصعب إيجاده بعد سنة. أما الاستئصالات الأكبر فتترك عيبًا لا يُغلق تحت شده الذاتي، وإجباره على الإغلاق يضمن انفتاح الجرح مجددًا في الأسبوع الثاني. والترميم موجود لمنع ذلك تحديدًا. والتقنية الأكثر شيوعًا تأتي بجلد ودهون سليمة من جوار العيب مباشرة، ما زالت متصلة بترويتها الدموية، وتديرها أو تقدمها إلى مكانها. والشرائح المأخوذة من باطن الفخذ أو أسفل البطن أو ثنية الأرداف كلها تظهر في تقارير هذه الجراحة، وتُختار بحسب ما يحتاجه العيب وما يوفره تشريح المرأة نفسها. وكثيرًا ما يشارك جراح تجميل وترميم إلى جانب اختصاصي أورام النساء في الحالات الأكبر، ويُخطط لحضوره مسبقًا بناءً على التصوير.

الترميم يضيف وقتًا في غرفة العمليات. ويضيف أيضًا جرحًا ثانيًا في الموضع المانح. لكنه يحقق إغلاقًا يلتئم، وهذا مهم جدًا في هذه العملية، ويشكّل أيضًا المظهر النهائي أكثر بكثير مما يشكله الاستئصال نفسه. وكل من تواجه استئصالًا أكبر ينبغي أن تجري هذا الحوار قبل يوم العملية، مع رسومات توضيحية، لأن البديل هو رؤية النتيجة لأول مرة في المرآة.

يوم العملية والليالي الأولى

حين تكون خزعة العقدة الحارسة جزءًا من الخطة، لا يبدأ اليوم في غرفة العمليات أصلًا. بل يسير بهذا الترتيب.

1. الطب النووي أولًا. تُحقن جرعة صغيرة من المادة المتتبعة المشعة في الجلد حول الورم، وتؤخذ صور لإظهار مسارها.
2. تأتي الصبغة الزرقاء بعد أن تكوني تحت التخدير، وتحدد المادة المتتبعة والصبغة معًا العقدة التي سيصل إليها السرطان أولًا.
3. التخدير العام، مع دعم الساقين.
4. قسطرة بولية لليوم الأول أو اليومين الأولين، لأن التبول فوق جرح حديث في الفرج صعب في البداية.

يستغرق الاستئصال الموضعي الواسع مع خزعة العقدة الحارسة نحو ساعتين. أما استئصال الفرج الجذري مع تنظيف أصلي الفخذين والترميم بالشرائح فقد يمتد إلى خمس أو ست ساعات، وتُترك أنابيب تصريف في أصلي الفخذين بعد ذلك لجمع السائل اللمفي الذي كان سيتجمع تحت الجلد. وتبقى هذه الأنابيب أيامًا، وأحيانًا أسبوعًا أو أكثر، وكمية ما تصرّفه هي ما يراقبه الفريق قبل إزالتها.

تكفي ليلة أو ليلتان لاستئصال صغير مع العقد الحارسة. أما بعد تنظيف أصل الفخذ والترميم فالمعتاد من خمس إلى عشر ليالٍ، وهي إقامة تحددها الجروح لا التخدير.

التئام الجرح، بوضوح

تقول النساء إن أحدًا لم يحذرهن من هذا الجزء، لذا نعرضه هنا دون تلطيف. فالجروح في الفرج وأصل الفخذ تقع في منطقة دافئة ورطبة ومتحركة، يمر بها البول وتحتك بالمشي، وهي تتفكك أكثر من الجروح في أي مكان آخر تقريبًا من الجسم. وفي المجموعة السويدية المذكورة أعلاه، تلا تفكك جرح أصل الفخذ 8.3% من حالات التنظيف الكامل، وتفيد سلاسل منفصلة بأرقام أعلى بكثير حين يكون الاستئصال كبيرًا أو تُستخدم شريحة. والجرح الذي ينفتح في الأسبوع الثاني حدث معروف له خطة تعامل، وليس علامة على فشل العملية أو على أن أحدًا أخطأ.

وما يحدث عندئذ ضمادات وصبر ووقت. فالجرح المفتوح في أصل الفخذ أو الفرج يُحشى ويُضمّد يوميًا، ويلتئم من قاعه صعودًا على مدى أسابيع، ويُغلق في كل الحالات تقريبًا دون جراحة إضافية، وهذه هي الجملة التي ينبغي التمسك بها إذا حدث لك ذلك. والتمريض المنزلي أو المجتمعي يتولى معظم هذا العمل، ولهذا بالضبط تحتاج المريضة الدولية إلى ترتيبه في بلدها قبل المغادرة. وتجمع السائل اللمفي تحت جلد أصل الفخذ، ويُسمى القيلة اللمفية، هو الحدث الشائع الآخر. ويبدو كتورم لين. وتصريفه بالإبرة مرة أو مرتين يحسم الأمر عادة، ونادرًا ما يحتاج إلى أكثر من ذلك. وتُعالج العدوى بالمضادات الحيوية، وهي شائعة بما يكفي لأن تكون وصفة تأخذينها معك أمرًا معقولًا.

تورم الساق، وكيف يُحد منه

استئصال عقد أصل الفخذ يقطع مسار التصريف للساق كلها في تلك الجهة، وفي المجموعة السويدية تلا التورم الدائم 38.6% من حالات التنظيف الكامل مقابل 3.8% من خزعات العقدة الحارسة. والعلاج الإشعاعي لأصل الفخذ بعد ذلك يجعله أكثر احتمالًا مرة أخرى. وقد يبدأ التورم بعد أشهر أو حتى سنوات من الجراحة، وهذا يفاجئ نساء ظنن أنهن نجون منه.

لا شيء يشفيه. لكن كثيرًا من الوسائل تسيطر عليه.

الملابس الضاغطة التي يقيسها اختصاصي وذمة لمفية، والتصريف اللمفي اليدوي، والعناية الدقيقة بالجلد لمنع العدوى، والعلاج المبكر لأي التهاب في النسيج الخلوي، كلها معًا تُبقي معظم السيقان قادرة على العمل ومريحة، وأكثر ما يمكن أن تفعله المريضة الدولية فائدة حيال ذلك كله هو تحديد خدمة للوذمة اللمفية قرب منزلها قبل السفر، لأن الإحالة تستغرق أسابيع في كثير من الأنظمة الصحية، والنتائج أفضل حيث يبدأ العلاج مبكرًا. فالأسابيع مهمة هنا. اطلبي من الفريق الجراحي كتابة رسالة الإحالة قبل أن تسافري.

الإحساس والعلاقة الزوجية والمظهر

جراحة الفرج تغيّر شكل المنطقة والإحساس بها، والاستشارات تمر على ذلك سريعًا في أحيان كثيرة جدًا. ومقدار التغيير يعتمد على ما استُؤصل وأين. فاستئصال آفة صغيرة على الشفر الكبير قد يترك الإحساس شبه سليم، بينما تغيّر الجراحة القريبة من البظر الإحساس بشكل كبير، واستئصال الفرج الكلي يغيّر المظهر والإحساس كليهما بشكل دائم. والخدر حول الندبات معتاد في البداية، ويتحسن على مدى أشهر دون أن يعود إلى طبيعته تمامًا أبدًا. وقد يتبع الاستئصال الواسع القريب من فتحة المهبل تضيقٌ فيها، وحين يكون ذلك خطرًا، يُبقي برنامج موسعات المهبل الذي يبدأ بعد أن يسمح الالتئام الفتحة قابلة للاستخدام، وهو أسهل بكثير من تصحيح المشكلة لاحقًا. وتنتظر العلاقة الزوجية حتى تلتئم الجروح، وهذا يعني لمعظم النساء ستة إلى ثمانية أسابيع، وأطول حين يتفكك جرح. والمزلق يساعد. اطلبيه مبكرًا. وكذلك يساعد إخبار الفريق الجراحي بالوظائف التي تريدين حمايتها أكثر من غيرها، وإخبارهم قبل العملية، لأن مدى الاستئصال قابل أحيانًا للتعديل عند الحواف، والجراح لا يستطيع أن يزن إلا ما يعرفه.

الدعم النفسي الجنسي المتخصص موجود وينجح. اطلبي الإحالة إليه. واسألي عن موسعات المهبل في الحوار نفسه، قبل الخروج لا بعده، لأن الحصول عليها وتعلّم طريقة استخدامها أسهل بكثير ما دمت تحت رعاية الفريق الذي أجرى العملية.

التعافي، أسبوعًا بأسبوع

ينقسم التعافي إلى ثلاث فترات، والوسطى هي التي تحدد مدة إقامتك.

ثلاث فترات، والوسطى هي الأهم

ثلاثة أمور تستدعي التواصل مع أحد في اليوم نفسه. جرح يصبح ساخنًا وأحمر ومؤلمًا بشكل متزايد، سواء بدأ ذلك في اليوم الثاني أو في الأسبوع الخامس. وساق تتورم أو تؤلم من جهة واحدة. والحمى.

السفر من أجل العملية

ثلاثة إلى أربعة أسابيع في البلد هي الخطة الواقعية حين تشمل الجراحة أصلي الفخذين، مع يومين أو ثلاثة في البداية لمراجعة التصوير وتحاليل الدم وتقييم التخدير والاستشارة نفسها، ومن خمس إلى عشر ليالٍ للإقامة في المستشفى حين يكون هناك تنظيف لأصل الفخذ أو ترميم، والباقي لإزالة أنابيب التصريف ومراجعة الجرح وتقييم السماح بالسفر. وحين تكون الجراحة استئصالًا صغيرًا مع العقد الحارسة وحدها، تكفي عشرة أيام إلى أربعة عشر يومًا. احجزي رحلة العودة بمرونة، لأن هذه هي العملية في علم أورام النساء كله الأكثر احتمالًا لتأخير المغادرة، والجرح الذي ينفتح في الأسبوع الثاني هو بالضبط السيناريو الذي يُبقي المريضة عشرة أيام إضافية.

اسحب الجدول جانبيًا لعرض جميع الأعمدة.

رتبي ثلاثة أمور قبل أن تسافري. تمريض مجتمعي أو منزلي في بلدك قادر على تضميد جرح مفتوح. وخدمة وذمة لمفية مسماة، مع رسالة الإحالة مكتوبة مسبقًا. وخطة لمن سيراجع تقرير الأنسجة، الذي سيصدر بعد مغادرتك.

أحضري مرافقًا. فالجلوس والمشي واللبس كلها أصعب مما هو متوقع خلال الأسبوعين الأولين، ويد ثانية تحوّل المحنة إلى مجرد إزعاج.

العوامل المؤثرة في التكلفة

تختلف عروض الأسعار لهذه الجراحة أساسًا بحسب مقدار العمل في أصل الفخذ وهل يحتاج العيب إلى ترميم، لأن هذين القرارين يحددان وقت غرفة العمليات، وعدد الجراحين المشاركين، ومدة الإقامة، واحتمال حدوث مضاعفة تطيلها. وتضيف خزعة العقدة الحارسة المادة المتتبعة للطب النووي وجلسة التصوير ومجس أشعة غاما، والفحص النسيجي المفصل الذي يلي العقدة الحارسة يكلف أكثر من فحص العقدة الروتيني لأن النسيج يُقطع ويُصبغ على مستويات متعددة. ويضيف الترميم ساعات في غرفة العمليات، وكثيرًا ما يضيف جراحًا ثانيًا. وتغطي الباقات المنشورة في هذه السوق عادة أتعاب الجراح وطبيب التخدير، ووقت غرفة العمليات، وعددًا محددًا من الليالي، والتصوير وتحاليل الدم قبل العملية، وفحص الأنسجة، والتنقلات مع الترجمة، بينما تقع تذاكر الطيران، والسكن بعد الليالي المحددة، والعلاج الإشعاعي بعد ذلك، وعلاج مضاعفات الجرح خارجها.

قبل قبول عرض السعر، تأكدي كم تكلف ليلة الإقامة الإضافية، وكم ليلة يفترضها الرقم، وهل تحديد العقدة الحارسة وفحصها النسيجي داخل المجموع، وماذا يحدث ماليًا إذا تبيّن أن الترميم ضروري بعد الاستئصال، وهل الضمادات والتمريض خلال إقامة أطول مشمولة. ولا يستطيع الإجابة عن أي من ذلك إلا جراح رأى تقرير خزعتك وصورك، وهذه المراجعة مجانية.

بعد العودة إلى بلدك، والمتابعة

احملي تقرير العملية، وتقرير الأنسجة الكامل مع مسافة الحافة بالمليمترات وحجم أي بؤرة في العقد بالمليمترات، ونسخة من التصوير، وبيانًا مكتوبًا بما يوصي به الفريق المعالج بعد ذلك. وهذان القياسان يحددان هل يلزم أي شيء آخر. والتقرير الذي يذكرهما بالكلمات لا بالأرقام ينبغي أن يُعاد للتصحيح. وبعد عودتك، تقوم متابعة سرطان الفرج على الفحص السريري، لأن حالات النكس تظهر على الجلد حيث يمكن رؤيتها وتحسسها. والمراجعة كل ثلاثة إلى أربعة أشهر في أول سنتين هي النمط المعتاد، وتحتاج إلى طبيب مستعد لفحص الفرج كما ينبغي في كل زيارة. ويُرتب التصوير حين يُكتشف شيء، لا قبل ذلك. والنكس على الفرج قابل للعلاج، كثيرًا بجراحة إضافية، ويُكتشف مبكرًا حين يكون هناك من يبحث. أبلغي عن أي كتلة أو قرحة أو حكة أو تغير في اللون جديد دون انتظار الموعد التالي.

ما يستطيع الفريق الجراحي فعله عن بُعد

المتابعة عن بُعد مع الجراح الذي أجرى العملية تثبت قيمتها في الأشهر الأولى، خاصة للحكم على ما إذا كان الجرح البطيء الالتئام يسير على الطريق الصحيح، وصورة واضحة تُرسل إلى الفريق الذي أجرى الجراحة تحسم في يوم ما كان سيكلف أسبوعًا من القلق.

المراجعة مجانية ولا تُلزمك بشيء. أرسلي تقرير الخزعة مع نوع الورم وعمق الغزو، وأي رنين مغناطيسي أو تصوير مقطعي للحوض وأصلي الفخذين مع الصور الفعلية، وصورة للآفة إن كان طبيبك قد التقط واحدة، وملاحظة عن أي جراحة أو علاج إشعاعي سابق للفرج. وستخبرك اختصاصية أو اختصاصي أورام النساء بالعملية التي تستدعيها حالتك، وهل خزعة العقدة الحارسة متاحة لك.

الأسئلة الشائعة

المراجع

1. Van der Zee AGJ, Oonk MH, De Hullu JA, et al. Sentinel node dissection is safe in the treatment of early-stage vulvar cancer. J Clin Oncol. 2008;26(6):884-889.
2. Oonk MHM, Slomovitz B, Baldwin PJW, van Doorn HC, van der Velden J, et al. Radiotherapy versus inguinofemoral lymphadenectomy as treatment for vulvar cancer patients with micrometastases in the sentinel node. Results of GROINSS-V II. J Clin Oncol. 2021;39(32):3623-3632.
3. Nooij LS, van der Slot MA, Dekkers OM, et al. Tumor-free margins in vulvar squamous cell carcinoma. Does distance really matter? Eur J Cancer. 2016;65:139-149.
4. Rahm C, Adok C, Dahm-Kähler P, Stenström Bohlin K. Complications and risk factors in vulvar cancer surgery. A population-based study. Eur J Surg Oncol. 2022;48(6):1400-1406.